多發性骨髓瘤治療藥物雖已有小分子“藥王” 但開發依舊火熱

文 | 藥瘋

多發性骨髓瘤（MM），在很多國家是血液系統第2位常見的惡性腫瘤，為一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病。雖當前尚無法治愈，但治療方法及藥物開發卻非?；馃?！無論是經典的沙立度胺，還是單抗類藥物達雷妥尤單抗的引入指南，以及CAR-T療法的介入，抑或是2019年全新藥物Selinexor的上市，該領域的藥物開發進程從未停歇，且從一定角度來看，已有質的提升。

中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）發布

每2~3年一次的中國MM診治指南更新，對于提高我國MM的診治水平具有重要意義；2020年5月，國內發布新版《中國多發性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）；指南主要變動之處在于：增加了達雷妥尤單抗聯合治療部分及相關注意事項，在難治復發性MM部分增加了CAR-T免疫療法，強調自體造血干細胞移植（ASCT）對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。

已上市MM藥物重磅多多

《中國多發性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）雖給出了方向性的治療建議，但從藥品的發展角度來看MM的藥物開發，要從沙立度胺說起。

沙立度胺，用于MM的藥物開發，其傳奇與成功對于藥物研究者來說，可學之處要遠遠大于對其藥害事件的深思！新基公司敢于再次抓起這么一個燙手山芋，并二次開發使其再次成為神藥，且同時雖不再有化合物專利的保護，卻也從其他途徑獲得了一段時間的市場獨占，這波操作著實厲害！在此基礎上，推出來那度胺和泊馬度胺，3個品種完全夯實了新基公司于多發性骨髓瘤領域的地位！尤其是來那度胺，自上市至今，已成長為全球年銷近100億美元的品種，且曾經一度成為小分子藥王。

圖2.1：免疫調節藥物對MM的作用機制

（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

再來說說MM領域另一類“佐米”類藥物中的代表“硼替佐米”。這款由千年制藥開發的蛋白酶體抑制劑最早于2003年獲FDA批準上市，后分別獲EMA、PMDA批準上市，由千年制藥和楊森負責市場銷售。該品種自上市至今，也是重磅炸彈級別品種，近5年的年均全球銷售額在23~24億美元左右，且以美國市場為主。

圖2.2：蛋白酶體抑制劑對MM的作用機制

（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

除上述兩類重要的“度胺”和“佐米”類藥物外，本次進入中國指南并重點強調的單抗類藥物~達雷妥尤單抗，其為CD38單克隆抗體，開發公司為楊森，2015年獲FDA批準上市，2019年7月獲我國NMPA批準上市，商品名~兆珂^®。該品種上市5年，全球年銷售額已經接近30億美元，足見市場對其的認可。

圖2.3 達雷妥尤單抗的作用機制

（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

除上述MM代表藥物外，近年還上市了多個新藥，尤其是2019年上市的Selinexor，其作用靶點為XPO1，打破了傳統的經典靶點，為MM的藥物開發拓展了重要的方向，下文會重點介紹。

表1：全球近20年上市的多發性骨髓瘤治療藥物

（化學藥）

2019年上市MM藥物Selinexor

“沙立度胺-來那度胺-泊馬度胺”的全線出擊，加上“佐米”類藥物的夾攻，使得MM的藥物市場被分去了半壁江山；后期單抗類藥物的介入，以及CAR-T等治療方法的引入，MM新藥開發的“欲望”似乎已經越來越小。但2019年FDA批準的輸出蛋白-1（XPO1）拮抗劑Selinexor，給MM的治療帶來了新的思路。

Selinexor由Karyopharm Therapeutics開發，用于治療5種現有療法耐藥的難治性MM（包括硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺、達雷妥尤單抗），原研公司早在2018年即與國內企業德琪醫藥簽訂協議，后者擁有該品種于中國大陸和澳門的開發權（包含所有適應癥）。值得一提的是，Selinexor用于B細胞淋巴瘤的NDA申請已獲FDA優先審查，多個適應癥處于臨床進行當中。

再簡要說一下Selinexor的作用機制。在活化的小G-蛋白Ran的存在下，作為貨物蛋白的腫瘤抑制因子FOXO或p53與XPO-1的口袋相結合；而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白復合物經NPC穿過核膜，從細胞核轉運至細胞質，其驅動能量來源于Ran-GTP的濃度梯度；進入細胞質后，Ran-GTP水解為Ran-GDP，XPO-1-蛋白復合物解離；而Selinexor可與XPO-1-Cys528結合，并占據XPO-1的結合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白復合物的形成；其結果為核內腫瘤抑制因子數量增加、轉錄活性上調，通過抑制腫瘤蛋白mRNA的翻譯，誘導腫瘤細胞凋亡，從而抑制MM的發生與發展。

圖3.1 XPO1作用機制模型

（圖片源：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y）

未來的MM藥物治療方向

綜上，即為多發性骨髓瘤當前藥物開發的大體狀態。雖然新基公司的3款產品于MM市場叱咤風云，但單抗藥物的介入、CAR-T療法的推廣，使得MM的治療更加多樣化；而2019年剛剛上市的Selinexor，更是為該癌種的治療帶來了全新的選擇。治療手段種類的增多，自然為組合療法奠定了基礎，相信MM未來的藥物治療方向將綜合上述治療方法，當然，如果有類似于Selinexor創新型藥物的誕生，則必將為該癌種的治療帶來更大的助力！

參考資料：

1.《中國多發性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）

2.企業年報數據

3.New generation drugs for treatment of multiple myeloma. Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020.

4.一種治療多發性骨髓瘤新藥-核輸出蛋白XPO-1抑制劑塞利尼索.腫瘤藥學2019

5.Targeting nuclear import and export in hematological malignancies.

6.Pharmaproject Date / Cortellis Date

7.企業官網信息發布

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