美國《制藥技術》雜志：固體制劑連續生產進展、問題與挑戰

美國《制藥技術》雜志：固體制劑連續生產進展、問題與挑戰

近日，美國FDA官網發布局長Stephen Hahn的署名文章。文章表示，為解決供應鏈的壓力，適用對柔性制造系統的需求，在制造業回歸美國本土的背景下，FDA全面支持先進制造技術在行業的應用，而連續生產(Continuous manufacturing，CM)是其中的一種重要的方式。

《制藥技術》（Pharmaceutical Technology）是美國制藥業的專業期刊，對于連續生產在制藥行業中的應用情況進行了專訪，行業專家描述了口服固體制劑連續工藝方面取得的進展。

專訪背景

口服固體制劑連續生產具有以下優點：開發速度更快、設備占地面積更小、生產規模更大的靈活性、更嚴格的工藝控制以及實時放行的潛力。

Vertex制藥是FDA批準的少數幾家可進行連續生產的藥企，在2016年開始與Hovione合作。Hovione是美國一家委托生產企業，負責使用連續生產設備，進行Vertex產品的生產。

《制藥技術》雜志在與Hovione的連續生產團隊成員進行了交談：連續生產QA負責人Alexandra Adao；工藝開發工程師Sarang Oka；藥品連續生產負責人Jose Luis Santos介紹了他們在實施CM方面的經驗。

好處與挑戰

《制藥技術》：隨著用于固體藥物CM工藝的商業化，實現了什么好處？出現了哪些挑戰？

Santos（生產負責人）：與傳統的批量生產相比，CM是將藥物推向市場的絕佳機會，并基于對工藝的理解和更豐富的數據環境，進一步提高了產品質量。

1）投資

投資是巨大的，不僅在設備本身方面，而且在集成軟件方面，其中應包括強大的工藝分析技術（PAT）框架、放置設備的設施、以及所有相關的公用系統。

2）團隊

團隊組建方面，可能與固體制劑批生產的標準團隊大不相同?，F在，團隊應包括工藝建模、自動化和控制方面的強大背景，而PAT是團隊中的強制性角色。質量團隊應該調整自己以適應新的模式，或者應該組建新的專注QA團隊。

3）開發

開發更加困難，且需要更復雜的工藝理解，包括工藝建模?？紤]到大多數公司的學習曲線陡峭，目前開發速度可能不如批生產工藝快。但是在藥物的整個開發周期中，它顯示出比批生產明顯更快的潛力，因為開發始終以相同的設備和規模進行。

我們的經驗仍然有限，但就設備占用率而言，相對于批生產工藝已經顯示出明顯的優勢。因此，與批生產方式相比，CM可以更好地持續利用資產。

《制藥技術》：將物料送入系統面臨哪些挑戰，已實施的一些最佳實踐是什么？

Oka（工藝開發工程師）：早期困擾CM技術的進料挑戰，有兩個核心，即：以非常低的流速進料和流動性差粉末（具有顯著的靜電粘附力）的進料。

盡管在應對挑戰方面，已經取得了實質性進展，但粉末加料技術的變革卻很少。失重（LIW）螺旋進料仍然是主要的進料技術。例如，幾年前，一個學術小組對使用鹽瓶式（salt-shaker）給料機進行了原型設計，該技術僅顯示出有限的成功，因此，在LIW螺旋進料沒有任何創新性改進的情況下，我們繼續受到螺旋進料器的限制。

如前所述，在流動性差粉末進料或以低流量進料時，我們在應對挑戰方面已取得了一些實質性進展。粉末流動性差的主要挑戰是：螺距的填充不一致。

供應商已經嘗試了各種攪拌器和螺桿幾何形狀以改善螺桿填充，這些都顯示出令人鼓舞的結果。但是，某些粉末，例如某些級別的二氧化硅，其堆積密度非常低，并且具有很大的靜電粘附趨勢，因此仍然構成挑戰。

另一個技巧是將流動性差的粉末與助流劑共處理，然后將其引入給料機。例如，流動性差的活性成分通過螺旋喂料器伺入之前，先將它們與二氧化硅預混合，以改善其流動性。在輔料方面，已經設計和開發出了非常適合連續生產的輔料，并且沒有遇到上述挑戰。

在低流量進料的情況下，我們在很大程度上受到物理限制的約束。有一個物理下限，即使對于最復雜的稱重傳感器，其信噪比也變得太低，而無法進行有效的重量控制，這使我們無法以過低的流量進料。一種管理策略是將配方中含量低的成分，與另一種成分預混合。

技術轉移和擴批

《制藥技術》：對于CM工藝而言，哪些是技術轉移或擴批的最佳實踐？

Oka（工藝開發工程師）：在開發CM產品時，這些優點很多。開發是按規模進行的，無需像批生產那樣進行嚴格的按比例放大研究。

技術轉移通常是在非常相似（大小和其他特征）或相同單位之間進行的。當在非商用設備上進行開發時，挑戰就出現了。我們仍然沒有相關性，可以幫助我們在不同的設備或工藝列之間轉移工藝。

工藝建模

《制藥技術》：CM工藝開發/工藝控制中如何使用工藝模型/數字映射？在不久的將來會采取哪些措施？

Oka（工藝開發工程師）：數字映射的開發工作正在認真進行，以進行連續生產工藝的訓練和單個單元操作，其基礎建?？蚣馨ɑ陔x散元素方法（DEM）、平衡模型或其他經驗和半經驗方法。

數字映射的一種非常流行的應用是：進行計算機內停留時間分配（RTD）實驗。這些實驗可以在單元操作級別，也可以在整個工藝系列級別進行。RTD的全面表征使人們能夠跟蹤工藝擾動的演變情況，這是當今控制方案的關鍵要素。如果對模型進行了很好的校準，則還可以使操作者直接“介入”并檢驗所需的RTD，所有這些操作都可以在自己舒適的辦公桌上進行。

應用程序還包括了解材料特性和工藝參數對工藝性能、以及最終產品質量的影響。一些數字映射甚至預測產品性能，即藥物在體內的性能。

實時放行

《制藥技術》：實時放行正在發生嗎？仍然存在哪些障礙？

Adao（QA負責人）：Hovione已經引入了所有要求的元素，目的是在質量系統中實現實時放行檢驗。已經有一些公司成功地實施了它，我們相信我們已經具備了執行的所有條件。

有一些技術可以實現實時放行檢驗，如在線和內聯PAT功能、自動化控制系統設計（例如，設備監控、物料跟蹤）。結合了這兩種功能的適當控制策略，是在CM中實施實時放行的關鍵要素。在Hovione，這些功能已經到位，并且已經進行了系統確認，考慮了實時放行檢驗的要求。

實時放行實施中潛在挑戰的一個例子是：溶出度檢驗。為了實現實時放行，基于工藝參數和關鍵質量屬性（CQA），需要使用模型的溶出度預測值，因此，需要適當的模型維護程序。在模型中維護需要并行的檢驗程序，對于相應的實驗室/法規的檢驗方法進行對照研究。因此，除了在執行確認工作外，還與許多模型生命周期相關的重要工作。

作為委托加工企業，我們一直在為適應這種類型放行作準備，我們認可這樣做的好處，因為它可以提高質量保證，減少放行時間，并為患者帶來整體利益。

Ref: Gaining Experience in Continuous Manufacturing. August 14, 2020.Jennifer Markarian. Pharmaceutical Technology

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